13
2021-05
世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020年最新全球癌癥數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌新發(fā)人數(shù)快速增長，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌癥。[1]
★
PIC.01
2020年，全球主要新發(fā)癌癥類型、人數(shù)及占比
目前，在內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療、放療的綜合治療手段下，早期乳腺癌能獲得良好的預(yù)后，但仍有3-10％的婦女在確診時即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期患者中30-40％可發(fā)展為晚期乳腺癌。[2]
對于晚期乳腺癌患者，特別是多線治療后疾病進(jìn)展的患者，由于個體遺傳背景的差異和腫瘤異質(zhì)性，我們更需要根據(jù)患者病情進(jìn)行個體化治療。人類來源的乳腺癌細(xì)胞系[3]和患者來源的異種移植模型(Patient derived xenotransplantation， PDX)[4]是乳腺癌研究中應(yīng)用廣泛的兩種模型。盡管這兩種模型都對轉(zhuǎn)化乳腺癌的研究作出了巨大貢獻(xiàn)，但這兩種方法都有不可克服的缺點[5]。如：乳腺癌細(xì)胞系的遺傳和轉(zhuǎn)錄組進(jìn)化可以極大地改變藥物對乳腺癌的反應(yīng)[6]；動物實驗研究培養(yǎng)周期長、花費高，不能進(jìn)行高通量藥物篩選。[7]
腫瘤類器官技術(shù)
腫瘤類器官技術(shù) (patent-derived organoids，PDOs)，主要是利用來源于患者的新鮮腫瘤組織，在特定的液體培養(yǎng)條件下進(jìn)行體外三維培養(yǎng)，形成微型腫瘤模型，具有自我更新和自我構(gòu)建能力，并且維持了其來源組織的生理結(jié)構(gòu)和功能 [8]，保留了來源組織的遺傳背景，可用于模擬體內(nèi)腫瘤組織的生物學(xué)特征[9]和藥物檢測[10]。
★
PIC.02
病人源性腫瘤類器官及其應(yīng)用 [11]
Patient-derived tumor organoids and their applications. This figure summarizes the potential of patient-derived tumor organoids. Because of their high culture take rate, they can be used to establish large and well characterized biobanks that comprise the entire spectrum of molecular subtypes per tumor type. This can facilitate large-scale drug screening efforts. Furthermore, organoids lend themselves for a drug-sensitivity comparison with the individual patient responses because of their high take rates. Finally, patientderived tumor organoids have the potential to select therapy for the individual patient if there are no regular treatment options left
精科成功培養(yǎng)20余種類器官
精科醫(yī)學(xué)實驗室已經(jīng)成功培養(yǎng)出人類肺癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌、喉鱗癌、下咽癌、腎透明細(xì)胞癌、未分化甲狀腺癌、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、尤文肉瘤等20余種類器官，成功率達(dá)95%。精科在腫瘤類器官領(lǐng)域已展開廣泛研究，申請、參與課題700余萬。
對于乳腺癌類器官的相關(guān)研究精科醫(yī)學(xué)更是力爭走在行業(yè)前列。精科醫(yī)學(xué)在乳腺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗，不斷創(chuàng)新，勇于突破，善于發(fā)現(xiàn)和總結(jié)，目前已在類器官鑒定，類器官建模方法，藥物敏感性檢測方法，類器官共培養(yǎng)等多個重要方法學(xué)上有所突破，并已建立實驗室標(biāo)準(zhǔn)。
★
PIC.02
精科類器官細(xì)胞培養(yǎng)展示
精科類器官技術(shù)具有微量建模的優(yōu)勢，已成功針對轉(zhuǎn)移性肝穿樣本，肺穿樣本等穿刺樣本；腦脊液、胸腹水等液體樣本；手術(shù)組織樣本進(jìn)行腫瘤類器官藥敏檢測。在乳腺癌治療的藥物檢測方面，可實現(xiàn)對靶向藥，化療藥，內(nèi)分泌治療藥物（卵巢功能抑制劑除外），免疫治療（PD-1/PD-L1）藥物（如惡性積液來源的類器官），新型化合物的療效評估。
案例分享
王女士，于6年前經(jīng)醫(yī)院確診為浸潤性乳腺癌，經(jīng)6個療程的新輔助化療后（第1輪用藥），進(jìn)行手術(shù)。后持續(xù)性藥物治療（2輪用藥方案）。2017年復(fù)查，PET-CT顯示肝轉(zhuǎn)移，醫(yī)生開始第4輪用藥治療，達(dá)到PR效果。2020年，王女士病情又有進(jìn)展，MRI顯示患者出現(xiàn)骨盆等多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，換藥后（第5輪用藥）患者出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，停藥。2020年7月，對轉(zhuǎn)移病灶行穿刺。在患者知情前提下行類器官培養(yǎng)和藥物敏感性檢測。病理結(jié)果：Receptor status(IHC):ER＜1%,PR＜1%,HER2：90%。
取到組織富含腫瘤細(xì)胞
樣本類器官建模成功
對類器官行7種治療方案的藥物敏感性檢測（含聯(lián)合用藥方案），分別用藥物對類器官處理96小時后，通過多指標(biāo)，評估藥物有效性
類器官藥敏檢測結(jié)果如下：
★
PIC.03
患者乳腺癌類器官藥物處理96h細(xì)胞死亡率（%）
★
PIC.04
熒光標(biāo)記染色
藥敏檢測結(jié)果顯示 ：6種治療方案中，DS8201藥效最佳
診斷結(jié)果
DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）是一個靶向HER2的抗體，連著一個新型的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。一端是能特異性識別癌細(xì)胞的抗體，一端連著化療藥。抗體一端靶向腫瘤細(xì)胞，化療藥一端實現(xiàn)癌細(xì)胞殺滅。藥物療效更好，副作用更小。
該藥物2019年12在國外獲批乳腺癌適應(yīng)癥，在國內(nèi)暫未上市。醫(yī)生與患者家屬溝通，確定家屬了解治療風(fēng)險及可能收益?；颊邲Q定嘗試治療。同時使用地舒單抗對轉(zhuǎn)移到骨的病灶進(jìn)行控制。
后續(xù)隨訪，患者治療達(dá)到PR效果。
地舒單抗是一種新型RANKL抑制劑，對人RANKL具有高度親和力和特異性。該藥物可阻止RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和存活[12-14]
地舒單抗在對于骨轉(zhuǎn)移瘤的治療方面也有不俗的表現(xiàn)。其對于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者SRE的安全性和有效性已在3項國際、隨機(1:1)、雙盲、活性對照、非劣效性試驗中得到證實——20050136研究[15]、20050244研究[16]和20050103研究[17]結(jié)果顯示：與唑來膦酸相比較，地舒單抗可顯著延遲乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的至首次骨相關(guān)事件（SRE）時間。
參考文獻(xiàn)：
[1] Latest global cancer data:Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020[J]. IARC.2020.
[2]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識( 2018版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2018, 040(009):703-713.
[3] Holliday DL, Speirs V. Choosing the right cell line for breast cancer research. Breast Cancer Res, 2011,13(4): 215.
[4] Whittle JR, Lewis MT, Lindeman GJ, et al.Patient-derived xenograft models of breast cancer and their predictive power. Breast Cancer Res, 2015,17(17): 2-13.
[5] Vargo-Gogola T, Rosen JM. Modelling breast cancer: one size does not fit all. Nat Rev Cancer, 2007, 7(9): 659-672
[6] Ben-David U, Siranosian B, Ha G, et al. Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. Nature, 2018, 560(7718): 325-330.
[7] LANCASTER MA, KNOBLICH JA. Organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies. Science. 2014; 345(6194):1247125.
[8]LI M, IZPISUA BELMONTE JC. Organoids - Preclinical Models of Human Disease. N Engl J Med. 2019;380(6):569-579
[9] CARRANZA-ROSALES P, GUZMáN-DELGADO NE, CARRANZA-TORRES IE,et al. Breast Organotypic Cancer Models. Curr Top Microbiol Immunol. 2018 Mar 20.doi: 10.1007/82_2018_86. Online ahead of print
[10] Liu K, Newbury PA, Glicksberg BS, et al. Evaluating cell lines as models for metastatic breast cancer through integrative analysis of genomic data. Nat Commun, 2019, 10: 2138.
[11] Weeber F, Ooft SN, Dijkstra KK, et al. Tumor organoids as a pre-clinical cancer model for drug discovery. Cell Chem Biol, 2017, 24(9): 1092-1100
[12]Boyle WJ, et al. Nature.2003;423:337-342.4. Delmas PD, et al. J Clin Densitom.2008;11:325-338.
[13] Lacey DL, et al. Nat Rev Drug Discov 2012;11(5):401-419.
[14]Benjamin Z. Leder, Marc N. Wein. OsteoporosisPathophysiology and Clinical Management. Third Edition
[15]Stopeck AT, et al. J Clin Oncol . 2010 Dec 10;28(35):5132-9.
[16]Henry DH, et al. J Clin Oncol . 2011 Mar 20;29(9):1125-32.
[17] Fizazi K, et al. Lancet . 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
精科醫(yī)學(xué)
中國腫瘤類器官建模技術(shù)先行者
400-033-8903
kx163.cn
精科gene蜜網(wǎng)絡(luò)商城
精科醫(yī)學(xué)微信公眾號
